Kenntnisprüfung Apotheker: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Ja — sie werden so gebaut, dass ihnen der Weg über die Blut-Hirn-Schranke versperrt bleibt. Loperamid ist der Prototyp: ein Mü-Agonist, den das P-Glykoprotein aus dem Gehirn pumpt und den ein hoher First-Pass klein hält — Wirkung nur am Darm, deshalb rezeptfrei. Die peripheren Antagonisten sind das Gegenstück: Methylnaltrexon als quartäres, permanent geladenes Molekül, Naloxegol mit Polyethylenglykol-Kette, Naldemedin als P-Glykoprotein-Substrat — sie heben die opioidbedingte Obstipation auf und lassen die Analgesie im Gehirn unberührt. Auch Naloxon in der Tilidin- und Oxycodon-Kombination wirkt oral praktisch nur peripher, weil die Leber es beim ersten Durchgang inaktiviert. Rein periphere Analgetika unter den Opioiden gibt es dagegen nicht auf dem Markt — die Analgesie braucht das Rückenmark und Gehirn.

Bei der Überdosis — Bewusstlosigkeit, Atemdepression unter zehn Atemzüge, enge Pupillen — gilt: Notruf, Atemwege freimachen, beatmen, und Naloxon: 0,4 Milligramm intravenös oder intramuskulär, wiederholt alle zwei bis drei Minuten, oder als Nasenspray 1,8 Milligramm, das Laien und Angehörige anwenden dürfen — Take-home-Naloxon. Naloxon wirkt nach ein bis zwei Minuten, aber nur 30 bis 90 Minuten — kürzer als die meisten Opioide, besonders Methadon, Retardformen und Pflaster; deshalb Überwachung und Wiederholung. Bei Buprenorphin sind wegen der festen Bindung hohe Dosen nötig. Bei Abhängigen löst Naloxon einen akuten Entzug aus — deshalb titrieren, bis die Atmung reicht, nicht bis der Patient hellwach ist. Und ein Fentanylpflaster wird entfernt, aber das Hautdepot wirkt weiter.

Ja. Die Blut-Hirn-Schranke besteht aus Endothelzellen mit engen Verbindungen ohne Poren — Wirkstoffe müssen durch die Zellmembran diffundieren, und das können nur ungeladene, lipophile, nicht zu große und nicht stark eiweißgebundene Moleküle, sofern sie nicht vom P-Glykoprotein zurückgepumpt werden. Hydrophile oder geladene Wirkstoffe bleiben draußen, es sei denn, ein Transporter holt sie hinein wie Levodopa über den Aminosäuretransporter. Das erklärt, warum Diphenhydramin müde macht und Cetirizin kaum, warum Butylscopolamin nicht wirkt, wo Scopolamin wirkt, und warum Loperamid kein Rauschmittel ist.

Bei den Betablockern: Propranolol und Metoprolol sind lipophil — sie erreichen das Gehirn, machen Müdigkeit, Albträume, Schlafstörungen und Depression, und Propranolol wird deshalb gegen Lampenfieber, Tremor und Migräne eingesetzt; sie werden hepatisch abgebaut. Atenolol ist hydrophil — es bleibt draußen, macht weniger zentrale Nebenwirkungen und wird unverändert renal ausgeschieden, was bei Niereninsuffizienz Dosisanpassung verlangt; Bisoprolol liegt dazwischen mit gemischter Elimination. Nicht kombinieren dürfen Betablocker mit Verapamil und Diltiazem wegen AV-Block und Bradykardie, mit Clonidin wegen Rebound-Hochdruck beim Absetzen, nur mit Vorsicht mit Insulin und Sulfonylharnstoffen wegen der maskierten Hypoglykämie, mit Digoxin wegen Bradykardie, mit Amiodaron, und nicht mit nicht-selektiven Betablockern bei Asthma und Adrenalin-Pen-Trägern, weil das Adrenalin dann nur noch alpha wirkt — Hochdruckkrise.

Beides kann die Ursache sein, und die Halbwertszeit sagt nicht, welches. Eine kurze Halbwertszeit bedeutet eine hohe Clearance im Verhältnis zum Verteilungsvolumen. Hohe Clearance durch Metabolismus haben Wirkstoffe, die die Leber bei jeder Passage fast vollständig abbaut — Propranolol, Morphin, Lidocain, Nitroglycerin, Verapamil: Ihre hepatische Clearance ist so hoch wie der Leberblutfluss, etwa 1,5 Liter pro Minute; Esmolol und Remifentanil werden sogar von Esterasen im Blut in Minuten gespalten. Hohe Clearance durch Ausscheidung haben Wirkstoffe, die die Niere nicht nur filtriert, sondern aktiv sezerniert — Penicillin G mit 30 Minuten, weil der Tubulus es hinauspumpt; Probenecid blockiert diese Sekretion und verlängert die Halbwertszeit, was früher genutzt wurde.

Auch ein kleines Verteilungsvolumen verkürzt die Halbwertszeit: Wirkstoffe, die im Blut bleiben wie Heparin oder Aminoglykoside, sind schnell eliminiert, obwohl ihre Clearance mäßig ist. Umgekehrt haben lipophile Wirkstoffe mit riesigem Verteilungsvolumen wie Amiodaron oder Chloroquin lange Halbwertszeiten trotz ordentlicher Clearance. Für die Beratung: Eine kurze Halbwertszeit heißt häufige Einnahme oder Retardform, schnelles Abklingen bei Nebenwirkungen — und bei Einnahmefehlern schnell fehlender Schutz.